Имфинзи (концентрат для приг. раствора для инфузий 50 мг/мл 10 мл № 1 фл.) Каталент Индиана ЛЛС США в аптеках города Сургута

Дурвалумаб

Входит в перечень:

ЖНВЛП

концентрат для приготовления раствора для инфузий

В 1 мл концентрата содержится:

 

Действующее вещество: дурвалумаб 50 мг

 

Вспомогательные вещества: L-гистидин 2 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат 2,7 мг, α,α-трегалозы дигидрат 104 мг, полисорбат 80 0,2 мг, вода для инъекций приблизительно 900 мг.

От прозрачной до опалесцирующей, от бесцветной до желтоватого цвета жидкость.

 

Противоопухолевое средство, антитела моноклональные

АТХ:  

L01XC28   Дурвалумаб

Механизм действия

 

Экспрессия белка лиганда рецептора программируемой гибели клетки 1 (PD-L1) является ответом на воздействие адаптивной иммунной системы, который позволяет опухолям избегать обнаружения и элиминации иммунной системой. Экспрессия PD-L1 может индуцироваться воспалительными сигналами (например, IFN-гамма) и происходить как в опухолевых клетках, так и в опухолеассоциированных иммунных клетках микроокружения опухоли. PD-L1 блокирует функции и активацию Т-клеток посредством взаимодействия с PD-1 и CD80 (B7.1). Связываясь с соответствующими рецепторами, PD-L1 уменьшает цитотоксическую активность Т-клеток, пролиферацию и выработку цитокинов.

 

Дурвалумаб является полностью человеческим, высокоаффинным моноклональным антителом, иммуноглобулином G1 каппа (IgGlK), которое селективно блокирует взаимодействие PD-L1 с PD-1 или CD80 (В7.1), при этом не затрагивая взаимодействие между PD-1 и PD-L2.

 

Дурвалумаб не индуцирует антителозависимую клеточную цитотоксичность. Селективная блокада взаимодействий между PD-L1 и PD-1 и PD-L1 и CD80 приводит к усилению противоопухолевого иммунного ответа, который может привести к элиминации опухоли. В доклинических исследованиях блокада PD-L1 приводила к увеличению активации Т-лимфоцитов и к уменьшению размеров опухолей.

Фармакокинетику дурвалумаба изучали у 1902 пациентов, при этом дозы варьировали от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг, а препарат вводили один раз в две, три или четыре недели. Фармакокинетическое воздействие увеличивалось более чем пропорционально дозе (нелинейная фармакокинетика) при дозах, составляющих <3 мг/кг, и пропорционально дозе (линейная фармакокинетика) при дозах, составляющих ≥3 мг/кг. Равновесное состояние достигалось примерно через 16 недель.

 

На основании популяционного фармакокинетического анализа, включавшего данные 1878 пациентов, получавших препарат в дозах ≥10 мг/кг каждые 2 недели, среднее геометрическое объема распределения в равновесном состоянии (Vss) составляло 5,64 л. Клиренс дурвалумаба уменьшался с течением времени, что приводило к среднему геометрическому клиренса в равновесном состоянии (CLss), равному 8,16 мл/час на 365 день терапии; уменьшение CLss не считается клинически значимым. Исходя из клиренса исходного уровня, период полувыведения составлял приблизительно 18 дней.

 

Клинически значимых различий фармакокинетических параметров дурвалумаба при его применении в монотерапии и в комбинации с химиотерапевтическими препаратами выявлено не было.

 

Фармакокинетика у особых групп пациентов

 

Возраст (19-96 лет), масса тела (34-149 кг), пол, наличие антител к дурвалумабу, концентрация альбумина, активность лактатдегидрогеназы, концентрация креатинина, концентрация растворимого PD-L1, тип опухоли, расовая принадлежность, нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 60-89 мл/мин), нарушение функции почек средней степени тяжести (КК 30-59 мл/мин), нарушение функции печени легкой степени (билирубин ≤ верхней границы нормы (ВГН) и активность аспартатаминотрансферазы (ACT) > ВГН или концентрация билирубина > ВГН до 1,5 х ВГН при любой активности ACT) и общее состояние по шкале ВОЗ/ECOG не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетику дурвалумаба.

 

Влияние нарушения функции почек тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) или нарушения функции печени средней степени тяжести (концентрация билирубина > 1,5 х ВГН до 3 х ВГН и любая активность ACT) и нарушения функции печени тяжелой степени (концентрация билирубина > 3 х ВГН и любая активность ACT) на фармакокинетику дурвалумаба неизвестно.

 

Пациенты пожилого возраста

 

Коррекции дозы у пожилых пациентов (≥ 65 лет) не требуется.

 

Из 476 пациентов с местнораспространенным нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) в исследовании PACIFIC (первичная популяция для оценки эффективности), получавших препарат ИМФИНЗИ, 215 пациентов были в возрасте 65 лет и старше. В целом, между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами не отмечалось различий в профилях безопасности.

 

Из 265 пациентов с распространенным мелкоклеточным раком легкого (МРЛ), получавших препарат ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапией, 101 пациент (38%) был в возрасте 65 лет и старше. В целом, не было установлено клинических значимых различий показателей безопасности и эффективности у пациентов старше 65 лет и пациентов более молодого возраста.

 

Исследования по изучению лекарственного взаимодействия

 

Фармакокинетические взаимодействия дурвалумаба с химиотерапевтическими препаратами были оценены в ходе исследования CASPIAN у пациентов с МРЛ, при этом клинически значимых взаимодействий выявлено не было.

Нерезектабельный местнораспространенный немелкоклеточный рак легкого у взрослых пациентов, у которых не выявлено прогрессирование заболевания после химиолучевой терапии на основе препаратов платины.

Первая линия терапии распространенного мелкоклеточного рака легкого в комбинации с этопозидом и карбоплатином или цисплатином.

Повышенная чувствительность к дурвалумабу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Детский возраст до 18 лет.

Беременность и период грудного вскармливания.

Нарушение функции печени средней и тяжелой степени тяжести.

Тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.

Женщины с сохраненной детородной функцией

Женщины с сохраненной детородной функцией должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии дурвалумабом и. как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Беременность

Данные о применении дурвалумаба у беременных женщин отсутствуют. С учетом механизма действия, дурвалумаб может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности. На модели аллогенной беременности у мышей было показано, что нарушение передачи сигнала через PD-L1 приводит к увеличению частоты потери плода. В исследованиях у животных не было выявлено репродуктивной токсичности. Человеческий иммуноглобулин IgG1 проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на животных было показано, что дурвалумаб также проникает через плацентарный барьер. Применение дурвалумаба во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому дурвалумаб не должен применяться во время беременности и при отсутствии надежной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Грудное вскармливание

Нет информации, касающейся экскреции дурвалумаба в грудное молоко. По результатам токсикологических исследований в молоке яванских макак на 28 день после родов был выявлен дурвалумаб в низких концентрациях. У человека моноклональные антитела могут выделяться в грудное молоко, однако нет данных об их возможной абсорбции и вреде для новорожденного. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии дурвалумабом с учетом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии дурвалумабом для женщины.

Фертильность

Данные о возможном влиянии дурвалумаба на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

 

Дозы

 

Препарат ИМФИНЗИ необходимо вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью не менее 1 часа.

 

Местнораспространенный НМРЛ

 

Рекомендуемая доза препарата ИМФИНЗИ составляет 10 мг/кг один раз в 2 недели или 1500 мг один раз в 4 недели1 до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

 

Распространенный МРЛ

 

Рекомендуемая доза препарата ИМФИНЗИ составляет 1500 мг2 в комбинации с химиотерапевтическими препаратами3,4 один раз в 3 недели в течение 4 циклов, затем 1500 мг в качестве монотерапии один раз в 4 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

 

1 Пациентам с массой тела не более 30 кг препарат ИМФИНЗИ назначают из расчета 10 мг/кг один раз в 2 недели или 20 мг/кг один раз в 4 недели в качестве монотерапии до достижения массы тела более 30 кг.

2 Пациентам с массой тела не более 30 кг препарат ИМФИНЗИ назначают из расчета 20 мг/кг в комбинации с химиотерапевтическими препаратами один раз в 3 недели в течение 4 циклов, затем 20 мг/кг в качестве монотерапии один раз в 4 недели до достижения массы тела более 30 кг.

3 Препарат ИМФИНЗИ следует вводить до введения химиотерапевтических препаратов при их назначении в один и тот же день.

4 При назначении препарата ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапевтическими препаратами необходимо обратиться к Инструкциям по медицинскому применению этопозида и карбоплатина или цисплатина для получения информации о дозировании этих препаратов.

 

Увеличение или уменьшение дозы препарата ИМФИНЗИ не рекомендуется. В случае тяжелых иммуноопосредованных нежелательных реакций (3 степень) обычно требуется приостановка терапии препаратом ИМФИНЗИ. Следует прекратить терапию препаратом ИМФИНЗИ в случае жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакций (4 степень), при повторном возникновении тяжелых иммуноопосредованных нежелательных реакций (3 степень), требующих применения системных иммуносупрессоров, или при невозможности снижения дозы преднизолона ≤ 10 мг/сутки или эквивалента в течение 12 недель с момента начала терапии глюкокортикостероидами. Информация об иммуноопосредованных нежелательных реакциях, требующих специфического лечения, представлена в Таблице 1. В разделе «Особые указания» приведены дальнейшие рекомендации по мониторингу нежелательных реакций и ведению пациентов.

 

Таблица 1. Рекомендации по изменению режима терапии препаратом ИМФИНЗИ и купированию нежелательных реакций

 

 

1 Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.03.

2 После улучшения состояния до ≤ 1 степени тяжести следует начать постепенное снижение дозы глюкокортикостероидов продолжительностью не менее 1 месяца. При отсутствии эффекта или ухудшении состояния возможно повышение дозы глюкокортикостероидов и/или дополнительное назначение системных иммуносупрессоров.

3 После приостановки терапию препаратом ИМФИНЗИ можно возобновить в течение 12 недель, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до ≤ 1 степени тяжести, и доза глюкокортикостероидов была снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в сутки. При повторном возникновении нежелательной реакции 3 степени тяжести следует прекратить терапию препаратом ИМФИНЗИ.

4 При отсутствии улучшения состояния в течение 2-3 дней, несмотря на применение глюкокортикостероидов, необходимо незамедлительно назначить дополнительную иммуносупрессивную терапию. После разрешения нежелательной реакции (до 0 степени тяжести) следует начать постепенное снижение дозы глюкокортикостероидов продолжительностью не менее 1 месяца.

5 Терапию препаратом ИМФИНЗИ следует прекратить, если нежелательная реакция не разрешится до ≤ 1 степени тяжести в течение 30 дней, или при наличии признаков дыхательной недостаточности.

6 Включая иммунную тромбоцитопению, панкреатит и энцефалит.

 

При подозрении на возникновение иммуноопосредованных нежелательных реакций необходимо провести оценку состояния для подтверждения этиологии и исключения других причин.

 

При возникновении неиммуноопосредованных нежелательных реакций 2 и 3 степеней тяжести необходимо приостановить терапию препаратом ИМФИНЗИ до улучшения состояния до исходного или до ≤ 1 степени тяжести. Терапию препаратом ИМФИНЗИ следует прекратить при развитии нежелательной реакции 4 степени тяжести. Решение о прекращении терапии в случае отклонений от нормы лабораторных показателей 4 степени тяжести должно приниматься на основании клинической оценки с учетом сопутствующих признаков и симптомов.

 

Применение у особых групп пациентов

 

По данным популяционного фармакокинетического анализа, коррекция дозы препарата ИМФИНЗИ в зависимости от возраста, массы тела, пола и расовой принадлежности не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

 

Дети и подростки

 

Безопасность и эффективность дурвалумаба у пациентов младше 18 лет не были установлены.

 

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

 

Пациентам пожилого возраста (≥ 65 лет) коррекция дозы не требуется (см. разделы "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика").

 

Нарушение функции почек

 

По данным популяционного фармакокинетического анализа, коррекция дозы препарата ИМФИНЗИ у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»)

 

Нарушение функции печени

 

По данным популяционного фармакокинетического анализа, пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Препарат ИМФИНЗИ не изучался у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени тяжести (см. раздел "Фармакокинетика").

 

 

Для внутривенного введения.

 

Приготовление раствора

 

Препарат ИМФИНЗИ не содержит консервантов, каждый флакон предназначен для однократного применения. Следует соблюдать правила асептики при приготовлении раствора.

 

Перед применением проводят визуальный осмотр лекарственного препарата на предмет наличия механических включений и изменения цвета. Препарат ИМФИНЗИ представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор, от бесцветного до желтоватого цвета. Если раствор мутный, его цвет изменен, и отмечаются видимые частицы, флакон утилизируют. Не следует встряхивать флакон.

Из флакона (флаконов) извлекают нужный объем препарата ИМФИНЗИ и переносят во флакон для внутривенной инфузии, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций или 5% раствор глюкозы для инъекций. Перемешивают разведенный раствор посредством осторожного переворачивания. Раствор не встряхивать и не замораживать. Окончательная концентрация разведенного раствора должна составлять 1-15 мг/мл. Раствор не встряхивать и не замораживать.

Из флакона следует извлекать только одну дозу препарата; не следует повторно прокалывать флакон для извлечения еще одной дозы препарата.

Частично использованные флаконы препарата ИМФИНЗИ утилизируют.

Хранение раствора для инфузии

 

Препарат ИМФИНЗИ не содержит консервантов. Раствор для инфузий вводят сразу же после приготовления. Если раствор для инфузий вводят не сразу, и его необходимо хранить, то суммарное время с момента прокола флакона до начала введения не должно превышать:

 

24 часа при хранении в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С,

4 часа при хранении при комнатной температуре до 25 °С.

Введение

 

Раствор для инфузий вводят внутривенно, продолжительность введения не менее 60 минут через внутривенный катетер со стерильным встроенным 0,2 или 0,22 микронным фильтром с низким связыванием белков. Через одну и ту же инфузионную систему нельзя одновременно вводить другие лекарственные препараты. Неиспользованный лекарственный препарат и расходные материалы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

 

Краткая характеристика профиля безопасности

 

Профиль безопасности препарата ИМФИНЗИ в монотерапии был изучен на основании объединенных данных 3006 пациентов с различными типами опухолей, принимавших участие в 9 исследованиях. Наиболее частыми нежелательными реакциями были кашель (21,5%), диарея (16,3%) и сыпь (16,0%).

 

Табличный перечень нежелательных реакций

 

В Таблице 2 приведена частота нежелательных реакций в популяции для оценки безопасности монотерапии препаратом ИМФИНЗИ. Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам. Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты.

Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Внутри одной категории частоты нежелательные лекарственные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

 

Таблица 2. Нежелательные реакции, получавших препарат ИМФИНЗИ в монотерапии

 

 

1 Включает летальный исход.

 

2 Включает повышение активности АЛТ, ACT. печеночных ферментов и трансаминаз.

 

3 Включает гепатит, аутоиммунный гепатит, токсический гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, острый гепатит, гепатотоксичность и иммуноопосредовзнный гепатит.

 

4 Включает боль в животе, боль в нижних отделах живота, боль в верхних отделах живота, боль в боковых отделах живота.

 

5 Включает колит, энтерит, энтероколит и проктит.

 

6 Включает панкреатит и острый панкреатит.

 

7 Включает аутоиммунный гипотиреоиз и гипотиреоз.

 

8 Включает гипертиреоз и Базедову болезнь.

 

9 Включает аутоиммунный тиреоидит, тиреоидит и подострый тиреоидит.

 

10 Включает аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефрит, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит.

 

11 Включает эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, эритему, экзему и сыпь.

 

12 Включает генерализованный зуд и зуд.

 

13 Включает пемфигоид, буллезный дерматит и пемфигус. Частота в завершенных и продолжающихся исследованиях соответствует категории «нечасто».

 

14 Включает периферический отек и периферическую пастозность.

 

15 Включает ларингит, назофарингит. паратонзиллярный абсиесе, фарингит, ринит, синусит, тонзиллит, грахеобронхит и инфекцию верхних дыхательных путей.

 

16 Включает инфекцию легких; пневмоцистную пневмонию; пневмонию; кандидозную пневмонию; пневмонию, вызванную легиснеллой; аденовирусную пневмонию; бактериальную пневмонию; цитомегаловирусную пневмонию; пневмонию, вызванную гемофильной палочкой; пневмококковую пневмонию и стрептококковую пневмонию.

 

17 Включает гингивит, инфекцию полости рта. периодонтит, пульпит, абсцесс зуба и дентальную инфекцию.

 

18 Полимиозит с летальным исходом был отмечен у пациента, получавшего препарат ИМФИНЗИ в продолжающемся клиническом исследовании, спонсируемом компанией АстраЗенека, не включенном в пул данных по безопасности: соответствует категории «редко» для нежелательных реакций любой степени тяжести и той же категории для степеней тяжести 3-5.

 

19 Частота в исследованиях, спонсируемых компанией АстраЗенека, не включенных в пул данных по безопасности, соответствует категории «редко». Нежелательных явлений > 2 степени тяжести отмечено не было.

 

20 Частота в исследованиях, спонсируемых компанией АстраЗенека, не включенных в пул данных по безопасности, соответствует категории «редко» и включает 2 случая энцефалита, один из которых соответствовал степени тяжести 5 (с летальным исходом), а второй - степени тяжести 2.

 

21 Включает реакции, связанные с введением препарата, и крапивницу с датой начала в день инфузии или на следующий день.

 

В Таблице 3 приведена информация о частоте отклонений лабораторных показателей в исследованиях монотерапии препаратом ИМФИНЗИ.

 

Таблица 3. Частота отклонений лабораторных показателей от исходного значения у пациентов, получавших препарат ИМФИНЗИ в монотерапии

 

Отклонения лабораторных показателей	Количество пациентов	Отклонения любой степени тяжести	Отклонения 3-4 степени тяжести
Увеличение активности АЛТ	2866	813 (28,4%)	69 (2,4%)
Увеличение активности ACT	2858	891 (31,2%)	102 (3,6%)
Увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови	2804	642 (22,9%)	13 (0,5%)
Увеличение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) > ВГН при исходной ≤ концентрации ВГН	3006	566 (18,8%)	Неприменимо
Снижение концентрации ТТГ < нижней границы нормы (НГН) при исходной концентрации ≤ НГН	3006	545 (18,1%)	Неприменимо

Профиль безопасности препарата ИМФИНЗИ в комбинации с химиотерапевтическими препаратами был оценен у 265 пациентов в исследовании CASPIAN; он соответствует профилю безопасности препарата ИМФИНЗИ при монотерапии и известному профилю безопасности химиотерапевтических препаратов.

 

Описание отдельных нежелательных реакций

 

При применении препарата ИМФИНЗИ в моиотерапки иммуноопосредованный пневмонит был отмечен у 92 (3,1%) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 25 (0,8%) пациентов, 4 степени тяжести у 2 (< 0,1%) пациентов и 5 степени тяжести у 6 (0,2%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 55 дней (диапазон 2-785 дней). 69 из 92 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки), 2 пациента также получали инфликсимаб. и 1 пациент-циклоспорин.

 

Терапия препаратом ИМФИНЗИ была отменена у 38 пациентов. Реакция разрешилась у 53 пациентов.

 

Иммуноопосредованный пневмонит чаше отмечался у пациентов в исследовании PACIFIC, завершивших одновременную химиолучевую терапию в период от 1 до 42 дней до начала исследуемой терапии (9,9%), по сравнению с другими пациентами в объединенной базе данных по безопасности (1,8%).

 

В исследовании PACIFIC у пациентов с местнораспространенным нерезектабельным НМРЛ, завершивших одновременную химиолучевую терапию в период от 1 до 42 дней до начала исследуемой терапии (n=475 в группе препарата ИМФИНЗИ, n=234 в группе плацебо), иммуноопосредованный пневмонит развился у 47 пациентов (9,9%) в группе препарата ИМФИНЗИ и у 14 (6,0%) пациентов в группе плацебо, включая нежелательные реакции 3 степени тяжести у 9 (1,9%) пациентов в группе препарата ИМФИНЗИ по сравнению с 6 (2,6%) пациентами в группе плацебо, и реакции 5 степени тяжести у 4 (0,8%) пациентов в группе препарата ИМФИНЗИ по сравнению с 3 (1,3%) пациентами в группе плацебо. Медиана времени до начала нежелательной реакции в группе препарата ИМФИНЗИ составила 46 дней (диапазон 2-342 дней) и 57 дней в группе плацебо (диапазон 26-253 дней). В группе препарата ИМФИНЗИ 30 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки), 2 пациента также получали инфликсимаб. В группе плацебо 12 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки), 1 пациент также получал циклофосфамид и такролимус. Реакция разрешилась у 29 пациентов в группе ИМФИНЗИ и у 6 пациентов в группе плацебо.

 

Иммуноопосредованный гепатит

 

При применении препарата ИМФИНЗИ в монотерапии иммуноопосредованный гепатит был отмечен у 67 (2,2%) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 35 (1,2%) пациентов, 4 степени тяжести у 6 (0,2%) пациентов и 5 степени тяжести у 4 (0,1%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 36 дней (диапазон 3-333 дней). 44 из 67 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). 3 пациента также получали микофенолата мофетил. Терапия препаратом ИМФИНЗИ была прекращена у 9 пациентов. Реакция разрешилась у 29 пациентов.

 

Иммуноопосредованный колит

 

При применении препарата ИМФИНЗИ в монотерапии иммуноопосредованные колит или диарея были отмечены у 58 (1,9%) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 9 (0,3%) пациентов и 4 степени тяжести у 2 (< 0,1%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 70 дней (диапазон 1-394 дней). 38 из 58 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). 1 пациент также получал инфликсимаб, еще 1 пациент - микофенолата мофетил. Терапия препаратом ИМФИНЗИ была прекращена у 9 пациентов. Реакция разрешилась у 43 пациентов.

 

Иммуноопосредованные эндокринопатии

 

Иммуноопосредованный гипотиреоз

 

При применении препарата ИМФИНЗИ в монотерапии иммуноопосредованный гипотиреоз был отмечен у 245 (8,2%) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 4 (0,1%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 85 дней (диапазон 1-562 дней). 240 из 245 пациентов получали гормонозаместительную терапию, 6 пациентов - терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки) по поведу иммуноопосредованного гипотиреоза с последующим назначением гормонозаместительной терапии. Случаев прекращения терапии препаратом ИМФИНЗИ из-за гипотиреоза не было. Иммуноопосредованному гипотиреозу предшествовал иммуноопосредованный гипертиреоз у 20 пациентов и иммуноопосредованный тиреоидит у 3 пациентов.

 

Иммуноопосредованный гипертиреоз

 

При применении препарата ИМФИНЗИ в монотерапии иммуноопосредованный гипертиреоз был отмечен у 50 (1,7%) пациентов. Реакций 3 и 4 степени тяжести отмечено не было. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 43 дня (диапазон 1-253 дней). 46 из 50 пациентов получали специфическую терапию (тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил, перхлорат, блокаторы кальциевых каналов или бета-адреноблокаторы), 11 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами, и 4 из 11 пациентов - терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Терапия препаратом ИМФИНЗИбыла прекращена из-за иммуноопосредованного гипертиреоза у 1 пациента. Реакция разрешилась у 39 пациентов.

 

Иммуноопосредованный тиреоидит

 

При применении препарата ИМФИНЗИ в монотерапии иммуноопосредованный гиреоидит был отмечен у 12 (0,4%) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 2 (< 0,1%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 49 дней (диапазон 14-106 дней). 10 из 12 пациентов получали гормонозаместительную терапию, 1 пациент получал терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Терапия препаратом ИМФИНЗИ была прекращена из-за иммуноопосредованного тиреоидита у 1 пациента.

 

Иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников

 

При применении препарата ИМФИНЗИ в монотерапии иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников была отмечена у 14 (0,5%) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 3 (< 0,1%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 146 дней (диапазон 20-547 дней). Все 14 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами, при этом 4 из 14 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Случаев прекращения терапии препаратом ИМФИНЗИ из-за недостаточности функции надпочечников не было. Реакция разрешилась у 3 пациентов.

 

Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа

 

При применении препарата ИМФИНЗИ в монотерапии иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа 3 степени тяжести развился у 1 (< 0,1%) пациента. Время до начала нежелательной реакции составило 43 дня. Этому пациенту потребовалась длительная терапия препаратами инсулина, и терапия препаратом ИМФИНЗИ была прекращена из-за иммуноопосредованного сахарного диабета.

 

Иммуноопосредованнный гипофизит/гипопитуитаризм

 

При применении препарата ИМФИНЗИ в монотерапии иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм был отмечен у 2 (< 0,1%) пациентов (нежелательная реакция 3 степени тяжести). Время до начала нежелательной реакции составило 44 дня и 50 дней. Оба пациента получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Терапия препаратом ИМФИНЗИ была прекращена из-за иммуноопосредованного гипофизита/гипопитуитаризма у 1 пациента.

 

Иммуноопосредованный нефрит

 

При применении препарата ИМФИНЗИ в монотерапии иммуноопосредованный нефрит был отмечен у 14 (0,5%) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 2 пациентов (< 0,1%). Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 71 день (диапазон 4- 393 дней). 9 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки), и 1 пациент дополнительно получал микофенолата мофетил. Терапия препаратом ИМФИНЗИ была прекращена у 5 пациентов. Реакция разрешилась у 8 пациентов.

 

Иммуноопосредованная сыпь

 

При применении препарата ИМФИНЗИ в монотерапии иммуноопосредованные сыпь или дерматит (включая пемфигоид) были отмечены у 50 (1,7%) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 12 (0,4%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 43 дня (диапазон 4-333 дней). 24 из 50 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Терапия препаратом ИМФИНЗИ была прекращена у 3 пациентов. Реакция разрешилась у 31 пациента.

 

Реакции связанные с введением препарата

 

При применении препарата ИМФИНЗИ в монотерапии реакции, связанные с введением препарата, были отмечены у 49 (1,6%) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 5 (0,2%) пациентов. Реакций 4 и 5 степеней тяжести отмечено не было.

 

Иммуногенность

 

Как и все терапевтические белки, дурвалумаб обладает потенциалом иммуногенности. Иммуногенный потенциал препарата ИМФИНЗИ при его применении в качестве монотерапии был оценен по обобщенным данным 2280 пациентов, получавших препарат ИМФИНЗИ в дозе 10 мг/кг один раз в 2 недели или 20 мг/кг один раз в 4 недели и подлежавших оценке на наличие антител к лекарственному препарату. У 69 пациентов (3,0%) пациентов были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения. Нейтрализующие антитела к дурвалумабу были выявлены у 0,5% (12/2280) пациентов. Наличие антител к дурвалумабу не оказывало клинически значимого влияния на показатели фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности препарата.

 

У пациентов (n=201), получавших препарат ИМФИНЗИ в дозе 1500 мгодин раз в 3 недели в комбинации с химиотерапевтическими препаратами в исследовании CASPIAN и подлежавших оценке на наличие антител к лекарственному препарату, не были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения. Поэтому оценка влияния антител к дурвалумабу, образовавшихся на фоне лечения, на фармакокинетические показатели и безопасность препарата в этом исследовании не проводилась.

 

Результаты оценки иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности анализа, методики анализа, обработки образцов, времени взятия образцов, сопутствующей лекарственной терапии и основного заболевания. В силу этих причин сравнение частоты образования антител к дурвалумабу с частотой образования антител к другим лекарственным препаратам может быть некорректным.

 

При передозировке препарата ИМФИНЗИ специфическое лечение отсутствует, симптомы передозировки не установлены. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия.

 

Дурвалумаб представляет собой иммуноглобулин; основными путями метаболизма дурвалумаба являются катаболизм белков с участием ретикулоэндотелиальной системы и мишень-опосредованный клиренс. Следовательно, взаимодействий с другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма не ожидается. Поэтому формальных исследований лекарственных взаимодействий дурвалумаба не проводилось. В исследовании CASPIAN оценивалось фармакокинетическое взаимодействие дурвалумаба и химиотерапевтических препаратов; клинически значимого фармакокинетического взаимодействия выявлено не было.

 

Применение системных глюкокортикостероидов или иммуносупрессоров до начала терапии дурвалумабом, за исключением системных глюкокортикостероидов в физиологической дозе (до 10 мг преднизолона в сутки или эквивалент), не рекомендуется из-за возможного влияния на фармакодинамическую активность и эффективность дурвалумаба. Тем не менее, системные глюкокортикостероиды и иммуносупрессоры могут применяться после начала терапии дурвалумабом для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания»).

 

В разделе "Способ применения и дозы" (Таблица 1) приведены рекомендации по изменению режима терапии препаратом ИМФИНЗИ при иммуноопосредованных нежелательных реакциях и их терапии.

 

Иммуноопосредованный пневмонит

 

Иммуноопосредованный пневмонит, или интерстициальная болезнь легких, требующий применения системных глюкокортикостероидов и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получающих препарат ИМФИНЗИ (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит проводят рентгенологическое исследование; рекомендации по ведению пациентов приведены в разделе "Способ применения и дозы".

 

Пневмонит и лучевой пневмонит

 

Лучевой пневмонит часто отмечается у пациентов, получающих лучевую терапию на область легких, а клинические проявления пневмонита и лучевого пневмонита очень сходные. В исследовании PACIFIC у пациентов в группе препарата ИМФИНЗИ, завершивших одновременную химиолучевую терапию в период от 1 до 42 дней до начала исследуемой терапии, отмечался как иммуноопосредованный пневмонит, так и лучевой пневмонит. Пневмонит или лучевой пневмонит развился у 161 (33,9%) пациента в группе препарата ИМФИНЗИ и у 58 (24,8%) пациентов в группе плацебо, включая реакции 3 степени тяжести у 16 (3,4%) пациентов в группе препарата ИМФИНЗИ и у 7 (3,0%) пациентов в группе плацебо, и реакции 5 степени тяжести у 5 (1,1%) пациентов в группе препарата ИМФИНЗИ и у 4 (1,7%) пациентов в группе плацебо. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 55 дней (диапазон 1-406 дней) в группе препарата ИМФИНЗИ и 55 дней (диапазон 1-255 дней) в группе плацебо.

 

Иммуноопосредованный гепатит

 

Иммуноопосредованный гепатит, требующий применения системных глюкокортикостероидов и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получающих препарат ИМФИНЗИ (см. раздел "Побочное действие"). Следует контролировать показатели функции печени у пациентов до начала терапии и периодически - во время терапии. Рекомендации по ведению пациентов приведены в разделе "Способ применения и дозы".

 

Иммуноопосредованный колит

 

Иммуноопосредованный колит или диарея, требующий применения системных глюкокортикостероидов и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получающих препарат ИМФИНЗИ (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо контролировать появление признаков и симптомов колита или диареи; рекомендации по ведению пациентов приведены в разделе "Способ применения и дозы".

 

Иммуноопосредованные эндокринопатии

 

Иммуноопосредованные гипотиреоз/гинертиреоз/тиреоидит

 

Иммуноопосредованные гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит отмечались у пациентов, получающих препарат ИМФИНЗИ (см. раздел «Побочное действие»). Следует контролировать показатели функции щитовидной железы у пациентов до начала терапии и периодически - во время терапии. Рекомендации по ведению пациентов приведены в разделе «Способ применения и дозы».

 

Иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников

 

Иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников отмечалась у пациентов, получающих препарат ИМФИНЗИ (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников. Рекомендации по ведению пациентов с недостаточностью функции надпочечников при наличии симптомов приведены в разделе "Способ применения и дозы".

 

Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа

 

Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа отмечался у пациентов, получающих препарат ИМФИНЗИ (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов сахарного диабета 1 типа. Рекомендации по ведению пациентов с сахарным диабетом 1 типа при наличии симптомов приведены в разделе "Способ применения и дозы".

 

Иммуноопосредованные гипофизит/гипопитуитаризм

 

Иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм отмечался у пациентов, получающих препарат ИМФИНЗИ (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов гипофизита. Рекомендации по ведению пациентов с гипофизитом или гипопитуитаризмом при наличии симптомов приведены в разделе "Способ применения и дозы".

 

Иммуноопосредованный нефрит

 

Иммуноопосредованный нефрит, требующий применения системных глюкокортикостероидов и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получающих препарат ИМФИНЗИ (см. раздел "Побочное действие"). Следует контролировать показатели функции почек у пациентов до начала терапии и периодически - во время терапии. Рекомендации по ведению пациентов приведены в разделе "Способ применения и дозы".

 

Иммуноопосредованная сыпь

 

Иммуноопосредованная сыпь или дерматит, требующая применения системных глюкокортикостероидов и не имеющая альтернативной причины, отмечалась у пациентов, получающих препарат ИМФИНЗИ (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов сыпи и дерматита. Рекомендации по ведению пациентов приведены в разделе "Способ применения и дозы".

 

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

 

С учетом механизма действия препарата ИМФИНЗИ, могут возникать другие иммуноопосредованные нежелательные реакции. Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов. Рекомендации по ведению пациентов приведены в разделе "Способ применения и дозы". У пациентов, получавших препарат ИМФИНЗИ в монотерапии в клинических исследованиях (n=1889), были отмечены следующие иммуноопосредованные нежелательные реакции: миокардит (< 0,1%) и миозит (0,2%). Полимиозит с летальным исходом (< 0,1%) был зарегистрирован в продолжающемся клиническом исследовании.

 

Реакции, связанные с введением препарата

 

Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов реакций, связанных с введением препарата. У пациентов, получавших препарат ИМФИНЗИ, отмечались тяжелые реакции, связанные с введением препарата (см. раздел "Побочное действие").

 

Маловероятно, что препарат ИМФИНЗИ оказывает влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, с учетом его фармакодинамических свойств. Однако, при развитии нежелательных реакций, влияющих на концентрацию и скорость реакции, пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

 

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 50 мг/мл.

 

По 2,4 мл (120 мг / 2,4 мл) или 10,0 мл (500 мг / 10,0 мл) в стеклянные флаконы (тип I), закрытые резиновой пробкой из хлорбутила, обжатой сверху алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой ("флип-офф"). По 1 флакону с инструкцией по применению препарата в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

 

При температуре от 2 до 8 °С.

 

Хранить в местах, недоступных для детей.

 

3 года.

 

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 

По рецепту